Навигация по сайтуНавигация по сайту

Мы наконец узнали, что вызывает Альцгеймер – и как лечить!

31 марта 2019г. в 16:05 | Медицинские новости

После десятилетий разочарования у нас может появиться новое преимущество в борьбе с болезнью Альцгеймера. Неопровержимые доказательства того, что заболевание вызвано бактерией, участвующей в заболевании десен, могут оказаться переломным моментом в решении одной из самых больших загадок медицины и привести к эффективному лечению или даже вакцине.

По мере того как население стареет, слабоумие стремительно растет, став пятой по величине причиной смерти в мире. Болезнь Альцгеймера составляет около 70 процентов этих случаев (см. «Что такое болезнь Альцгеймера»), но мы не знаем, что ее вызывает. Состояние, которое приводит к прогрессирующей потере памяти и когнитивной функции, как правило, в течение примерно десяти лет, имеет разрушительные последствия как для тех, кто его имеет, так и для своих близких.

Причиной долгое время считалось накопление белков двух типов - называемых бета-амилоидных и тау-белков в мозге. Поскольку они являются одними из самых ранних физических признаков заболевания, то ещё с 1984 года(!) ведущая гипотеза заключалась в том, что это состояние вызвано выходом из-под контроля этих белков, особенно амилоида, который постепенно накапливается с образованием крупных липких бляшек в мозге.

Большая часть исследований в области понимания и лечения болезни Альцгеймера была сосредоточена на этой «амилоидной гипотезе». Огромные суммы денег были вложены в эксперименты с участием генетически модифицированных мышей, в разработку лекарств, которые блокируют или разрушают амилоидные белки, а иногда и деградирование тау-белков.

Стало ясно, что этот подход не работает. Только в 2018 году Национальный институт здравоохранения США потратил 1,9 миллиарда долларов на исследования болезни Альцгеймера.

Но, согласно недавнему отчету, процент неудач при испытаниях разработанных лекарств от болезни Альцгеймера составил 99 процентов. Дело осложняется и тем, что такие исследования рассчитаны, как правило, на очень долгий срок – быстро проверить прогресс в лечении болезни Альцгеймера не получится.

Некоторые ученые начали подвергать сомнению амилоидную гипотезу. Отсутствие результатов в течение 35 лет(!) усугубляется открытием того факта, что часть людей с обнаруженными мозговыми бляшками и узелками амилоида, не обнаруживают деменцию. И более того, они сохраняют исключительную память в возрасте до 90 лет! В обзоре исследований, проведенных в прошлом году, Брайс Виссел из Технологического университета Сиднея,  пришел к выводу, что нет достаточных данных, для утверждения что «амилоид играет центральную или уникальную роль в болезни Альцгеймера».

«Бактерии в мозге не являются результатом болезни Альцгеймера, но они могут быть причиной»

В 2016 году исследователи обнаружили, что амилоид, по-видимому, действует как липкая защита от бактерий. Они обнаружили, что белок может действовать как антимикробное соединение, которое убивает бактерии. Когда они вводили бактерии в мозг мышей, генетически сконструированных для производства амилоидных белков, бляшки выстраивались вокруг скоплений бактериальных клеток в за ночь!

В то же время команда заявила, что все еще считает, что амилоид сам по себе повреждает мозг, а не бактерии. Но поток последующих исследований пересмотрел взгляд на роль микробов. Бактерии были обнаружены в мозге всех живых людей с Альцгеймером. Но пока ещё было не ясно, бактерии ли причина болезни или просто им легче проникнуть в мозг, поврежденный болезнью?

Несколько групп исследовали Porphyromonas gingivalis – бактерию, вызывающую заболевание десен. Нет, не так – сначала было обнаружено, что заболевание десен является фактором риска развития болезни Альцгеймера.

Итак, стало известно, что P.gingivalis проникает и воспаляет области мозга, пораженные болезнью Альцгеймера; что инфекции десен могут усугубить симптомы у мышей, генетически сконструированных для производства амилоида; и что он может вызвать воспаление мозга, подобное болезни Альцгеймера, невральные повреждения и амилоидные бляшки у здоровых мышей.

Совершенно новая гипотеза

В принципе, в истории уже были случаи, когда всем известная хорошо исследованная болезнь неожиданно оказывается инфекционного происхождения.

«Когда исследование проводятся сразу несколькими независимыми лабораториями, это очень убедительно», - говорит Кейси Линч из Cortexyme, фармацевтической фирмы в Сан-Франциско.

В настоящее время исследователи из Кортексима и нескольких университетов сообщают об обнаружении двух токсичных ферментов выделяющихся P.gingivalis – в 99 и 96% из 54 образцов мозга человека с болезнью Альцгеймера. Эти ферменты называются гингипаинами, и они также были обнаружены в более высокоорганизованных тканях мозга, которые также имели больше тау-клубков.

Команда также нашла генетический материал от P.gingivalis в коре головного мозга - области, вовлеченной в концептуальное мышление - во всех трех мозгах с Альцгеймером, которые они смоги исследовать.

«Это первое исследование, ДНК P.gingivalis в мозге человека и связанных с ним гингипаинов, совмещенных с амилоидными бляшками», - говорит Сим Сингхрао из Университета Центрального Ланкашира, Великобритания, который не принимал участия в исследовании. Ранее ее команда обнаружила, что P.gingivalis активно проникает в мозг мышей с инфекциями десен.

Когда Линч и ее коллеги посмотрели на образцы мозга от людей без болезни Альцгеймера, они увидели, что у некоторых были P.gingivalis и накопления амилоидов, но очень мало. Мы уже знаем, что амилоид и тау могут накапливаться в мозге в течение 10 или 20 лет, прежде чем начнутся симптомы Альцгеймера. Это, сообщает команда, доказывает, что P.gingivalis не попадает в мозг в результате болезни Альцгеймера – а значит может быть причиной.

Когда команда заразила мышей P.gingivalis, это привело к инфицированию головного мозга, образованию амилоида, тау-клубков и повреждению нервной системы в областях и нервах, обычно поражаемых болезнью Альцгеймера. Это доказывает причинно-следственную связь.

Линч добавила, что P.gingivalis соответствует набору критериев для отнесения заболевания к определенному возбудителю. Эти условия названы постулатами Коха в честь Роберта Коха, основателя микробной теории болезней.

«Исследование затрагивает большинство постулатов Коха», - говорит Роберт Дженко из Университета в Буффало, Нью-Йорк. «Необходимо провести массовые исследования на людях, для убедительности».

Мы не знаем, как P.gingivalis попадает в мозг, но есть вероятные пути, по которым это может произойти. Ваш рот обычно содержит разнообразное и относительно стабильное сообщество бактерий, но когда зубной налет образуется под краем десен, он может образовывать воспаленные карманы, в которых P. gingivalis может процветать и выделять токсины.

Это воспаление может привести к хроническому периодонтиту и даже к потере зубов. К слову, исследования уже давно показали, что люди с меньшим количеством зубов чаще страдают деменцией. Воспаление и токсины, вызванные P.gingivalis, повреждают слизистую оболочку рта, что может привести к попаданию бактерий полости рта в кровоток, а затем и в другие органы.

По словам Кейси Линч, даже если у вас нет хронических заболеваний десен, небольшая ранка на  слизистой оболочке рта во время еды или при чистке зубов может привести к попаданию бактерий.

Гематоэнцефалический барьер должен защищать ваш мозг от микробов, но P.gingivalis отличается от большинства микроорганизмов тем, что может проникать в лейкоциты и клетки, выстилающие кровеносные сосуды, так что может преодолевать барьер. Этот микроб также может проникать в черепные нервы возле рта, а затем мигрировать от клетки к клетке к мозгу в течение нескольких лет.

«Вот почему многолетние усилия по лечению болезни Альцгеймера дали мало результатов»

Что касается того, как P.gingivalis может вызвать деменцию после того, как она попадет в мозг, есть две очевидные возможности.

  1. Это может вызывать рост амилоидных бляшек, вследствие того что мозг таким методом пытается убить инфекцию;
  2. Непосредственно бактерии могут уничтожать нейроны.

Мы уже знаем, что болезнь Альцгеймера включает воспаление из-за чрезмерного иммунного ответа организма, который в конечном счете сам убивает нейроны, а не защищает их. Также известны случаи когда P.gingivalis вызывал воспаление не только в тканях десен, но и в тканях мозга.

Сомнения

В ответ на новые открытия Дэвид Рейнольдс из британской благотворительной организации, занимающейся болезнью Альцгеймера, заявил, что сомневается в том, что P.gingivalis вызывает болезнь Альцгеймера, поскольку имеются данные, свидетельствующие о том, что гены человека играют решающую роль в заболевании. «Серьезные генетические исследования указывают на то, что факторы, отличные от бактериальных инфекций, являются центральными при развитии болезни Альцгеймера, поэтому эти новые результаты должны рассматриваться только в контексте имеющихся данных», - сказал он в заявлении.

Но бактериальная гипотеза болезни Альцгеймера не исключает генетический фактор. Склонность человеческого организма к воспалению может варьироваться в зависимости от генов, влияющих на нашу иммунную систему, и это может влиять на то, насколько серьёзные повреждения P.gingivalis вызовет в мозге.

Самый большой генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера - это вариант гена, который делает ApoE иммунным белком. В прошлом году группа исследователей из Швеции обнаружила, что гингипаины, выделяемые P.gingivalis, расщепляют белок ApoE на фрагменты, расщепляя его в месте расположения определенной аминокислоты в белке, и что эти фрагменты могут повреждать нервы.

Вариант ApoE4 этого белка содержит ещё больше этой аминокислоты, что позволяет предположить, что причина, по которой люди, имеющие этот вариант генома, подвержены более высокому риску развития болезни Альцгеймера, чем другие люди.

Надежда на лечение

Скорость, с которой накапливается ущерб, является ключевым фактором заболевания. Хотя многие люди имеют солидный запас P.gingivalis во рту, только у некоторых развивается болезнь Альцгеймера.

Почему же Альцгеймер обнаруживается не у всех поголовно?

Причина в том, что могут пройти десятилетия, прежде чем проявятся первые незначительные симптомы болезни Альцгеймера. Так что может ли болезнь развиться, зависит от того, не умрет ли человек ранее – от других причин.

«Болезнь Альцгеймера поражает людей, которые накапливали гингипин всю жизнь», - говорит Линч. Она уверяет, что результаты ее команды являются «универсальной гипотезой патогенеза», полностью объясняющей причины болезни Альцгеймера.

Но Виссел предупреждает, что болезнь Альцгеймера является сложным заболеванием. «Маловероятно, что ответом будет одна причина для всех. Нам нужно держать глаза широко открытыми чтобы не упустить ничего!»

Тем не менее, новое исследование «очень захватывающее», говорит он. «Болезнь Альцгеймера настолько распространена у людей в пожилом возрасте, что я думаю, что это может быть только естественное свойство мозга или инфекция».

Если эта новая гипотеза о болезни Альцгеймера подтверждается, хорошая новость заключается в том, что это может привести к эффективному лечению этого заболевания!

Конечно, можно многое сделать, чтобы снизить риск заболевания десен, но компания Кортексим надеется, что сможет остановить или даже обратить вспять болезнь Альцгеймера, используя разработанные им молекулы блокирующие гингипаин.

Фирма обнаружила, что предоставление таких молекул мышам с инфекциями P.gingivalis быстро уменьшило инфицирование мозга, остановило выработку амилоида, уменьшило воспаление мозга и даже спасло поврежденные нейроны. «Это дает надежду на лечение или профилактику болезни Альцгеймера», - говорит Сингхрао.

Кортексим сообщал в прошлом году, что лучшие из его блокаторов гингипаина прошли начальные тесты безопасности на людях. Это улучшило симптомы у участников тестирования, больных Альцгеймером. Фирма собирается провести более масштабный тест в конце этого года.

Компания также планирует протестировать препарат против непосредственно болезни десен. Усилия по борьбе с Альцгеймером привели к разработке командой из Мельбурна вакцины для P.gingivalis, уже прошедшей испытания в 2018 году .

Вакцина от заболеваний десен удача сама по себе, но если она также остановит болезнь Альцгеймера… Воздействие на общество может быть огромным.

Отзывы

По словам Виссела, радоваться первым подтверждениям новой гипотезы еще рано, и если опыт разработки лекарств, разрушающих амилоиды, чему-то нас и научил, так это тому, что сложное заболевание может не иметь простого механизма. Даже если будет точно подтверждено, что P.gingivalis является причиной болезни Альцгеймера, мы пока не знаем, окажется ли она единственной причиной или одним из многих факторов, способствующих заболеванию.

«Эта статья очень важна», - говорит Джордж Перри из Техасского университета в Сан-Антонио. «Представление о том, что патогены могут быть одним из нескольких путей, ведущих к болезни Альцгеймера, соответствует моим нынешним представлениям о том, что амилоид и тау являются критическими реакциями мозга на травму, а не инициаторами».

Вот почему, по его словам, многолетние усилия по лечению болезни Альцгеймера путем удаления этих белков не принесли результатов: они являлись симптомами заболевания, а не его причиной. «Это еще один поворотный момент в понимании того, что инфекции и воспаления могут быть в основе болезни Альцгеймера».

Дебора Маккензи, newscientist.com/article/2191814-we-may-finally-know-what-causes-alzheimers-and-how-to-stop-it/

Похожие статьи

Вперед Назад

Комментарии

Комментарии отсутствуют

Выберите себе хорошего специалиста!

Понравилось? Поделитесь с друзьями или разместите у себя: